Asociación AELIP

TRATAMENTO DA LIPODISTROFIA*

Prof. David Araújo-Vilar

 Os tratamentos atuais preveem ou melhoram as comorbilidades das lipodistrofias. No entanto, não existe cura para a lipodistrofia, e não há um tratamento que possa regenerar o tecido adiposo.

DIETA

1. A maioria dos pacientes deve seguir dietas com uma composição equilibrada de macronutrientes.

2. As dietas hipocalóricas melhoram os transtornos metabólicos e podem ser apropriadas para adultos.

3. As dietas com conteúdo de gorduras muito baixas devem ser usadas na pancreatite aguda induzida por hiperquilomicronemia.

4. Deve-se consultar um endocrinologista para necessidades dietéticas especializadas, especialmente em bebês e crianças pequenas. Deve-se evitar a superalimentação.

5. As fórmulas oleosas de triglicerídios de cadeia média (MCT) podem fornecer energia e reduzir os triglicerídios nos bebês.

A pedra angular da terapia para as complicações metabólicas da lipodistrofia é a dieta. Os estudos de dietas específicas em lipodistrofia são insuficientes, e estas recomendações foram baseadas na escassa literatura e na experiência clínica.

Os pacientes com lipodistrofia, especialmente nas formas generalizadas, são tipicamente hiperfágicos devido à deficiência de leptina. As dietas hipocalóricas em adolescentes e adultos reduzem os triglicerídios e a glicose, porém a restrição dietética é um desafio difícil de alcançar. A restrição calórica para controlar as complicações metabólicas deve ser equilibrada com os requisitos de crescimento nas crianças. A superalimentação para conseguir um peso normal pode piorar as complicações metabólicas e a esteatose hepática (fígado gorduroso). A avaliação do peso por medida e o índice de massa corporal (IMC) em comparação com os dados de crescimento de referência não é adequada porque a composição corporal é atípica. Um peso baixo para o comprimento ou IMC é aceitável sempre que se mantiver o crescimento linear.

Os pacientes devem seguir uma dieta com 50% -60% de carboidratos, 20% -30% de gorduras e 20% de proteínas. Os açúcares simples deveriam ser restringidos, sendo preferíveis os carboidratos complexos com alto conteúdo em fibra, distribuídos uniformemente entre as refeições e bebidas e consumidos combinados com proteínas ou gorduras. A gordura dietética deveria ser principalmente em forma de gorduras monoinssaturadas em cis e ácidos gordurosos ômega-3 de cadeia longa. Em crianças extremamente hipertrigliceridêmicas, as fórmulas baseadas em MCT podem ser de grande ajuda.

Exercício

1. Os pacientes com lipodistrofia devem ser estimulados a fazer exercício físico, sempre que não existam contraindicações específicas.

2. Os pacientes com subtipos de lipodistrofia predispostos a miocardiopatia (mutações em LMNA, PTRF, BSCL2) devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca antes de iniciar um regime de exercício.

As pessoas com lipodistrofia, que realizam exercício intenso, habitualmente conseguem uma melhora com relação as suas complicações metabólicas. A maioria dos pacientes deve ser estimulada a estar fisicamente ativa. No entanto, devem ser evitados os exercícios extenuantes em pacientes com miocardiopatia e aos pacientes com hepatesplenomegalia grave e pacientes com Síndrome de Berardinelli-Seip aos que foram constatadas lesões ósseas líticas, devem ser evitados os esportes de contato.

Metreleptina (leptina recombinante humana)

1. Na lipodistrofia generalizada, a metreleptina (com dieta) é um tratamento de primeira linha para os transtornos metabólicos e endócrinos, e pode ser considerada a prevenção destas comorbilidades nas crianças.

2. A metreleptina pode ser indicada a pacientes hipoleptinêmicos (leptina <4 ng/mL) com lipodistrofia parcial e transtornos metabólicos graves (HbA1c >8% e/ou triglicerídios >500 mg/dL).

Atualmente, a metreleptina (metionil-leptina recombinante humana) é o único medicamento aprovado especificamente para a lipodistrofia. Foi aprovado nos EUA como complemento da dieta para o tratamento das complicações metabólicas em pacientes com lipodistrofia generalizada. No Japão, foi aprovada tanto para a lipodistrofia generalizada como parcial. Também está disponível em outras partes do mundo (por exemplo, na Europa) através de programas de uso compassivo. Não há limite de idade para o início da metreleptina; crianças de apenas seis meses foram tratadas de forma eficaz. Os ajustes das doses devem ser feitos em resposta aos parâmetros metabólicos e à alteração de peso, com uma avaliação clínica e de laboratório realizada a cada 3-6 meses.

Efeitos colaterais da metreleptina: Aproximadamente um 30% dos pacientes sente os efeitos colaterais. Os mais importantes clinicamente são a hipoglicemia (nos pacientes que recebem insulina concomitante) e reações no lugar da injeção (eritema, urticária), que não são frequentes.

Foi informado sobre a atividade de anticorpos neutralizantes in vivo para a leptina. As implicações clínicas continuam não estando muito claras, porém podem incluir o fracasso do tratamento e a sepse. Os eventos adversos graves adicionais que acontecem durante o tratamento com metreleptina provavelmente estão relacionados com o tipo de lipodistrofia subjacente, em vez de com o fármaco. Estes incluem o linfoma de células T nos pacientes com lipodistrofia generalizada adquirida, pancreatite aguda e a piora da doença hepática e renal.

Tratamentos adicionais para comorbilidades específicas

Diabete

1. A metformina é um agente de primeira linha para a diabete e a resistência à insulina.

2. A insulina é eficaz para a hiperglicemia. Em alguns pacientes, podem ser requeridas preparações concentradas e altas doses.

3. As tiazolidindionas podem melhorar as complicações metabólicas na lipodistrofia parcial, mas devem ser usadas com precaução na lipodistrofia generalizada.

Entre os agentes hipoglicemiantes orais, a metformina é usada com mais frequência. Nos pacientes com lipodistrofia parcial, as tiazolidindionas melhoraram a HbA1c, os triglicerídios, o volume hepático e a esteatose, porém podem aumentar o excesso regional de gordura. Em pacientes com altos requerimentos de insulina, devem ser consideradas as insulinas concentradas. A farmacocinética da insulina glargina e a insulina degludec pode ser alterada quando injetada em áreas lipoatróficas, uma vez que a sua ação prolongada requer gordura subcutânea. Os pacientes com lipodistrofia generalizada podem precisar de insulina por via intramuscular (IM) por falta de gordura subcutânea. Foram usados muitos outros agentes hipoglicemiantes na lipodistrofia, mas a sua eficácia não foi estudada em profundidade.

Dislipidemia

1. As estatinas devem ser usadas concomitantemente com a modificação do estilo de vida (depois de considerar a idade, o status reprodutivo e a tolerância).

2. Os fibratos e/ou ácidos gordurosos ômega-3 de cadeia longa devem ser usados para triglicerídios > 500 mg/dl, e podem ser considerados para triglicerídios > 200 mg / dL.

Os lípidos devem ser manipulados de acordo com as diretrizes dos EUA e Europa para a população geral, sendo as estatinas a terapia de primeira linha. As estatinas e os fibratos devem ser usados com precaução devido ao aumento de risco de miopatia, especialmente na presença de miosite conhecida ou distrofia muscular. Devido a que o risco cardiovascular pode aumentar nas síndromes lipodistróficas, independentemente de outros fatores de risco, os médicos podem considerar a aplicação de objetivos lipídicos mais estritos (p.e., LDL-colesterol <100 mg/dl, colesterol não-HDL <130 mg/dL, triglicerídios <200 mg/dL) em pacientes sem diabete. Além da dieta, os fibratos e os ácidos gordurosos ômega-3 de cadeia longa têm um amplo uso clínico para evitar as complicações agudas da hipertrigliceridemia grave, mas não foram estudados formalmente. A plasmaférese foi utilizada na hipertrigliceridemia extrema, contudo deve ser repetida com frequência. Não foram estudados fármacos hipolipemiantes adicionais em pacientes com lipodistrofia, ainda que está em curso um ensaio clínico em fase II-III para a hipertrigliceridemia na lipodistrofia parcial familiar.

Hipertensão arterial

1. Os inibidores da enzima transformadora da angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARB) são tratamentos de primeira linha para a hipertensão em pacientes com diabete.

Hepatopatía

O ácido cólico não reduziu a esteatose hepática em pacientes com lipodistrofia parcial familiar em um estudo cruzado duplo cego controlado por placebo. Na esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) não associada com a lipodistrofia, a dieta e o exercício são os tratamentos de primeira linha, e entre os tratamentos farmacológicos, a vitamina E (em crianças e adultos) e a pioglitazona (em adultos) demonstraram o benefício mais consistente para a histopatologia hepática. No entanto, estes tratamentos não foram estudados em pacientes com lipodistrofia e não foram aprovados para EHNA.

Tratamento cosmético

1. Os pacientes com lipodistrofia poderiam ser avaliados pela angústia e ansiedade relacionadas com a lipodistrofia, e serem derivados a profissionais de saúde mental e/ou cirurgiões plásticos.

As mudanças na aparência física por lipodistrofia podem causar ansiedade e mal-estar físico (p.e.: devido à ausência das almofadas de gordura nos pés ou nas nádegas). Os dados referentes à cirurgia estética são limitados. Para a lipoescultura facial pode ser feita uma transferência de gordura autóloga (na lipodistrofia parcial adquirida) ou preenchimentos dérmicos artificiais. O excesso de gordura no rosto, no pescoço ou na vulva pode ser reduzido cirurgicamente ou atenuado mediante lipossucção. Os implantes mamários podem ser indicados para algumas mulheres. A acantose nigricans melhora mediante o exitoso tratamento da resistência à insulina.

Anticoncepção, terapia de substituição hormonal e gravidez

1. Os estrogênios orais são contraindicados.

2. Se for necessária a anticoncepção, devem ser considerados os anticonceptivos baseados em progestina ou não hormonais.

3. Se for necessária a substituição de estrogênios, devem ser usados estrogênios transdérmicos.

4. As pacientes grávidas devem receber atenção pré-natal de um obstetra com experiência no tratamento da diabete e de um médico com experiência na manipulação da lipodistrofia.

5. Se uma paciente engravidar enquanto toma metreleptina os médicos podem considerar a continuação da medicação se a abstinência pudesse ser prejudicial para a mãe e o feto, e a paciente compreende que os efeitos da metreleptina na gravidez são desconhecidos (Categoria C da FDA) e deseja continuar

Os estrogênios orais são contraindicados nas lipodistrofias devido a risco de hipertrigliceridemia grave e pancreatite aguda. Os estrogênios transdérmicos podem ser mais seguros devido à menor exposição hepática. Existe experiência clínica no uso seguro de progestagênios orais e dispositivos intrauterinos que contém progestina.

Nas formas congênitas deve ser dado um conselho genético adequado por facultativos especializados, valorizando a possibilidade de um equívoco do estado de portador no caso de gravidez ou o diagnóstico pré-implantacional.

Em pacientes com lipodistrofia com resistência extrema à insulina, a piora da resistência à insulina durante a gravidez pode dificultar o controle da diabete com os conseguintes riscos fetais. Além da retirada da metreleptina foi associado com a hipertrigliceridemia de rebote, o que coloca os pacientes em risco de ter pancreatite, colocando em perigo tanto a mãe quanto o feto.

Cirurgia

A cirurgia bariátrica (cirurgia de redução de peso na obesidade) poderia estar indicada para o controle das comorbilidades em pacientes com lipodistrofia parcial familiar, ainda que o número de estudos é limitado.

(*): Traduzido e modificado de: RJ Brown, D Araújo-Vilar, PT Cheung, D Dunger, A Garg, M Jack, L Mungai, EA Oral, N Patni, K Rother, J von Schnurbein, E Sorkina, T Stanley, C Vigouroux, M Wabitsch, R Williams, T Yorifuji. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016 Dec;101(12):4500-4511

Esta guia tem o respaldo das seguintes sociedades científicas: 1. Pediatric Endocrine Society, 2. American Diabetes Association, 3. American Association of Clinical Endocrinologists, 4. Endocrine Society, 5. Japanese Society for Pediatric Endocrinology, 6. Australasian Pediatric Endocrine Group, 7. European Society for Pediatric Endocrinology, 8. Asia Pacific Pediatric Endocrine Society, 9. African Society for Pediatric and Adolescent Endocrinology, 10. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes.